Otizim spektrumu hastalıklarda semptomların merkezinde mast hücre aktivasyonu olabilir mi?

Otizm aile raporlarında %25 oranında allerji benzer yakınmalar bildirilmiştir (1). Allerji olmasına rağmen bu hastalarda Ig E düzeyi normal olup ve cilt testlerinde bir şey bulunamaz. Allerji semptomlarının mast hücre aktivasyonuna bağlı bulunduğu ileri sürülmektedir. Mast hücreleri hem doğal immunite hem de edinilmiş immunitede yer alır.

Bağırsak geçirgenliğini artıran pek çok hastalık vardır. Bu hastalıklar çölyak hastalığı, enflamatuar barsak hastalığı, irittabl bağırsak sendromu (spastik kolon), astım, atopik dermatit, tip 1 diyabet, kalp yetersizliği ve fibromiyaljidir. Daha önce belki duymamış olabilirsiniz; kan ile beyin arasında bir bariyer vardır. Bu bariyer ilaçlar dahil kandaki pek çok maddenin beyine geçişine izin vermez. Otizmde mast hücreleri kan-bağırsak, kan-beyin duvarlarında geçirgenliğin artışından sorumlu tutulmuştur. İleri sürülen bir görüşte anne karnındaki fötüsün yaşamış olduğu stres, toksinler, ağır metaller, annedeki allerjik veya immun hastalıkların Ig G, IgE, CRH, sitokinler ve nörotensin aracılığı ile mast hücre aktivasyonuna neden olduğu ve böylece beyinde toksite ve mimari değişimin gerçekleştiğidir (2-5).

Otistik çocuklarda allerjiyi benzer bu durum pek çok hekim tarafından kronik idiyopatik veya kronik ottoimmun ürtiker olarak yorumlanmıştır. Allerji uzmanları cilt testinde veya immunglobulin düzeylerini normal bulurlar. Olaylara zıt yönden bakıldığında mastositoz hastalarında topluma göre otizm sıklığı 10 kat daha yüksek görülür (6).

Resim 1. Otistik bir çocukta allerji benzeri döküntüler

Fonksiyonel mast hücre nöron etkileşimi gastrointestinal sistemde gerçekleşir. Bağırsak geçirgenliğini ve enflamasyonu artırır. Sayısız pek çok faktör bioaktif mediatörlerin salınımına neden olur.

Bir çalışmada otistik çocuklarda bağırsak-beyin bağlantısını gösteren serum nörotensin (NT) düzeyinin arttığı gösterilmiş. NT nin lenfosit ve mast hücreleri üzerinden immun sistemi uyardığı bildirilmiştir (6).

Mast hücreleri cilt, bağırsak, ağız, burun, akciğer ve beyin gibi bağ dokusu içeren pek çok organda yaygın olarak bulunur. İmmun sistemin bir parçasıdır. Vücuda dışarıdan gelebilecek bakteri, parazit gibi işgalcilere karşı koruyucudur. Mast hücreleri aktive olduklarında yaklaşık 30 a yakın mediatör (histamin, heparin, triptaz, seratonin, tromboksan, PGD2, PAF gibi) salgılar. Bu mediatörlerden örneğin histamin kaşıntı, şişlik, anafilaksi gibi allerjik belirtilerden sorumlu iken dopamin, seratonin gibi mediatörler davranış ve ruhsal durum üzerinde değişiklik meydana getirir.

Histamin: Damar geçirgenliğinde artış, kızarıklık, ödem, kaşıntı, ürtiker, bronşlarda daralma, gastrik asit artışı, intestinal krampa neden olur.

Heparin: Bradikinin adlı bir hormon üretimine neden olur. Şişlik, düşük kan basıncına neden olur. İmmun sistemi uyarır. Uzun süreli süregen heparin salınımı osteopeni/osteoporoza neden olur. Kanamaya neden olabilir.

Triptaz: HDL kolesterolün yıkılımına neden olur. Mast hücre sayısı ile parallel artar. Hastalığın ciddiyetini göstermez.

Serotonin:

-Düz kas tonusunu artırır, bağırsak hareketlerini düzenler

-Yüksek düzeylerde açlık hissi oluşturur.

-Solunum ve kalp hızını regüle eder.

-Kan damarlarında kasılma oluşturarak tansiyonu yükseltir.

-Anksiyete, depresyon, mutluluk, kızgınlık gibi duygusal modun şiddetini yükseltir.

-Uyku, ağrı ve hafızayı kontrol eder.

-Trombosit fonksiyonlarını etkiler.

Kimaz:

Endotelyal hücrelerin ölümüne, IL-8 salınımı ile diğer mast hücrelerinin aktive olmasına neden olur. Anafilaksideki ikinci faz reaksiyonlardan sorumlu tutulur. Anjotensin I’in anjiotensin II’e dönüşümüne neden olur hipertansiyon ve aterosklerozda rol oynar.

Renin:

Anjotensin I’in anjiotensin II’e dönüşümüne neden olur.

Lokotrienler:

Bronkokonstruksiyon, damarsal geçirgenlik artışı

Prostaglandin D2

Kaşıntı, ağrı, burun akıntısı, hipotansiyon, yüzde kızarıklık, kemik erimesi

Mast hücresi ile bu salgısal maddelerin çeşitliliği semptomları zenginleştirir (Tablo 1).

Tablo 1. Mast hücre aktivasyonuna bağlı bulgular

Mastositoz

Mast hücrelerini daha iyi anlamak için bu hücreler ile ilgili hastalık spektrumuna bakmakta fayda var:

Mast hücrelerinin sayısının anormal artışı ve şeklinin garipleşmesi ile seyreden bir hastalıktır. Görülebilen bulgular tablo 1 de özetlenmiştir. Hastalığın tanısı serum triptaz aktivitesinin tespit edilmesi ile konur. Mast hücresi sayısı arttıkça serum triptaz düzeyi artar. Tedavide H1 ve H2 antihistaminikler (Zantac ve Zyrtec) ve mast hücre stabilizatörleri (Nalcrom /ketotifen) yararlanılır. Kesin çözüm değildir. Düşük histamin diyeti ve C vitamini semptomları yatıştırmada yardımcıdır. Quercetin and luteolin nin mast hücrelerinden zararlı mediatörlerin salınımını engelediği gösterilmiştir.

Mast hücre aktivasyon sendromu (MAS)

Mastositozdaki tüm semptomlar var ancak serum triptaz aktivitesi normal ise bu hastalık düşünülmelidir. Bu sendrom son yıllarda tanımlanmıştır. Mast hücre sayısı ve şekli normal ancak aktiviteleri fazladır. Mast hücre aktivasyon sendromu Ehler Danlos sendromunda normal topluma göre daha sık görülür. Tanı için 24 saatlik idrarda metilhistamin, PD2, lökotrein, kromoglanin A ve heparin düzeyi tespit edilmelidir.

Histamin intoleransı

Histamin intoleransı mast hücre hastalığı değildir. Ancak pek çok semptomu mastositoz ve MAS ile ortaktır. Histamin intoleransında sorun midede yer alan diamin oksidaz enzim (DAO) düzeyi azalmasıdır. Histamin içeren gıdalar alındığında histamin elimine edilemediği için histamin toksitesi oluşur. Tanı çok zordur. Tedavi için düşük histamin içeren bir diyet ve DAOSIN isimli bağırsakta DAO aktivitesini artıran ilaçtan yararlanılır.

Mast hücresi ile ilgili hastalıklarda diyetin düzenlenmesi gereklidir.

Verilecek diyetin özeti

-Yüksek miktarda histamin içeren gıdalar

-Fermente gıdalar

-Besin renklendiricileri, özellikle tartarazin

-Sodyum benzoat

yasaklanması şeklinde olmalıdır.

Düşük histamin diyet listesi

 Sonuç:

Allerji benzeri sorunları olan otizmli çocuklarda mast hücre aktivasyonunu değerlendirmek için rutin allerji tahlilerinin yanında nörotensin, triptaz, histamin gibi salgılarında kandaki düzeyine veya 24 saatlik idrarda metilhistamin, PD2, lökotrein, kromoglanin A ve heparin düzeyine bakılabilir. Mast hücre aktivasyonu bulunan çocuklarda tedavide H1 ve H2 antihistaminikler (Zantac ve Zyrtec) ve mast hücre stabilizatörleri (Nalcrom /ketotifen) yararlanılır. Kesin çözüm değildir. Düşük histamin diyeti ve C vitamini semptomları yatıştırmada yardımcıdır. Quercetin ve luteolinin mast hücrelerinden zararlı mediatörlerin salınımını engelediği gösterilmiştir. Ayrıca mast hücre aktivasyonuna neden olabilecek çevresel faktörlerden (ağır metal, mantarlar, toksinler, katkı maddeleri) kurtulmak gerekir.

Unutulmamalıdır ki mast hücre aktivasyonu basit allerjinin ötesinde kan bağırsak, kan beyin geçirgenliğini artırarak beyini değişime uğratır. Aktivasyonu süreklilik gösteren çocukların kolay kolay tedavi edilemeyeceğini düşünmek yanlış olmaz.

Doç. Dr. Hasan Önal

Kaynaklar

1. H. Jyonouchi, Autism spectrum disorders and allergy: observation from a pediatric allergy/immunology clinic, Expert Rev Clin Immunol 6 (2010) 397–411.
2. P. Conti, X. Pang, W. Boucher, R. Letourneau, M. Reale, R.C. Barbacane, J. Thibault, T.C. Theoharides, Impact of Rantes and MCP-1 chemokines on in vivo basophilic mast cell recruitment in rat skin injection model and their role in modifying the protein and mRNA levels for histidine decarboxylase, Blood 89 (1997) 4120–4127.
3. P. Ashwood, A. Enstrom, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R.L. Hansen, L.A. Croen, S. Ozonoff, I.N. Pessah, J.V. de Water, Decreased transforming growth factor beta1 in autism: A potential link between immune dysregulation and impairment in clinical behavioral outcomes, J Neuroimmunol 204 (2008) 149–153.
4. T. Gebhardt, A. Lorentz, F. Detmer, C. Trautwein, H. Bektas, M.P. Manns, S.C. Bischoff, Growth, phenotype, and function of human intestinal mast cells are tightly regulated by transforming growth factor beta1, Gut 54 (2005) 928–934.
5. Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2015 May 1. pii: S0014-2999(15)00398-2.
6. H. Jyonouchi, L. Geng, A. Cushing-Ruby, H. Quraishi, Impact of innate immunity in a subset of children with autism spectrum disorders: a case control study, J Neuroinflammation 5 (2008) 52.
7. A. Angelidou, K. Francis, M. Vasiadi, K.-D. Alysandratos, B. Zhang, A. Theoharides, L. Lykouras, D. Kalogeromitros, T.C. Theoharides, Neurotensin is increased in serum of young children with autistic disorder, J Neuroinflammation 7 (2010) 48.
8. https://mastcellblog.wordpress.com/mastcellguide/
9. http://meandmymastcells.com/what-are-mediators/
10. http://food-intolerance-network.com/food-intolerances/histamine-intolerance/histamine-intolerance-hit-tolerated-foods-list.html