Otizmin nedeni D vitamini eksikliği mi ?

Son yıllarda otizm Dünyada ve Türkiye’de önü alınamayan salgın bir hastalık gibi hızla yayılıyor; tıpkı veba gibi. Eğer gerekli tedbirleri almazsak, gelecek nesiller şimdikilerinden daha çok tahrip olacak. Daha kötüsü belki de tahrip olacak bir nesil kalmayacak. Bereket ki son yıllarda yapılan araştırmalar ve uygulamalar, otizmin gizlerini yavaş yavaş çözmeye başladı. Bu araştırmalardan en önemlilerinden biri Dünya’nın en itibarlı D vitamini uzmanlarından JJ Canell tarafından 2008’de Medical Hypotheses dergisinde yayınladı. Canell makalesinde güneşe az maruz kalmanın ya da yetersiz D vitamini almanın DNA onarım mekanizmalarını ve buna bağlı olarak ağır metal ve diğer toksinleri uzaklaştıran detoksifikan ve antioksidan sistemleri bozduğunu belirterek bu durumun otizme yol açan çok önemli bir faktör olabileceğini ileri sürdü. Canell’ın bu çok ilginç teorisine göre otizmde görülen bozuklukların neredeyse tamamını D vitamini eksikliği ile açıklamak mümkün. Bültenimizin mevcut sayısında editörümüz Prof. Dr. Ahmet Aydın D vitamini-otizm ilişkilerini inceliyor.

OTİZMİN NEDENİ D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ Mİ?

Otizm, kişinin dil, sosyal ve iletişim becerilerini bozan gelişimsel bir hastalık tablosudur. Son yıllarda otizm Dünyada ve Türkiye’de önü alınamayan salgın bir hastalık gibi hızla yayılıyor; tıpkı veba gibi. Eğer gerekli tedbirleri almazsak, gelecek nesiller şimdikilerinden de çok tahrip olacak. Daha kötüsü belki de tahrip olacak bir nesil kalmayacak.

Maalesef -hepsi olmasa da- birçok çocuk psikiatristi ve nöroloji uzmanı otistik çocukların anne ve babalarına, otizmin genetik dışında bilinen bir nedeni olmadığını, hiçbir zaman düzelemeyeceğini söyleyip çocuklara çeşitli ilaçları vermekte ve davranış modifikasyonunun sundukları dışında bilinen başka tedavi olmadığı söylenmektedirler.

Tabii ki esas nedenler ortadan kaldırılmadığı için eğitimden de istenen yarar sağlanamamakta ve yıllar süren çabalar anne-babaları bir taraftan maddi zarara uğratmakta diğer taraftan da yılgınlığa sürüklemektedir.

Bereket ki son yıllarda yapılan araştırmalar ve uygulamalar, otizmin gizlerini hızla çözmeye başladı. Çok sayıda araştırma otistik çocuklarda beyin kan akımında azalma, sinir sistemi iltihabı (nöroenflamasyon), bağışıklık yetersizliği, okidatif stres, mitokondri fonksiyon bozukluğu, sinir-ileticisi (nörotransmitter) bozuklukları, toksin temizleme sorunları ve bağırsak florası bozukluklarının varlığını göstermektedir.

Otizm artışı sanal mı?

Klasik nöropsikiatrların birçoğu otizmin genetik olduğunu, sıklığının yıllar içinde artmadığını sadece tanı kriterlerinin değiştiği ya da hekimler ve aileler bu konunun üzerine çok düştüğü için otistik çocuk sayısının artmış gibi göründüğünü iddia ediyorlar (1,2).  Acaba bu ne kadar doğrudur?

Bu durumu daha iyi aydınlatmak için Mark R. Blaxill isimli bir bilim adamı 1960-2004 yılları arasında yapılan elliden fazla otizm sıklık çalışmasının toplu analizini yapmıştır (3). Bu analize göre otizmdeki artışta tanı kriterlerinin değişmesinin fazla bir payının olmadığını göstermektedir.

Blaxill’in yaptığı çok ayrıntılı incelemeye göre yetmişli yıllarda ABD’de 3/10,000’in altında olan otizm sıklığı, doksanlı yıllarda 30/100,000’in üzerine çıkmıştır; yani 20 yıllık zaman diliminde en az on kat artmıştır. Otizm spektrumu tümü ile dikkate alındığında aynı zaman diliminde 5-10/10,000 olan sıklık 50-80/10,000’e yükselmiştir.

Daha sonraki yıllarda yapılan araştırmalar ise otizmin sıklığının çok hızlı bir şekilde artmaya devam ettiğini göstermektedir (4,5). Hatta 1/38’e varan oranlar dahi bildirilmiştir.

Bütün bu çalışmalar otizmin temel nedeninin (genetik bir yatkınlık olmasına rağmen) kalıtım yolu ile geçmediğini, hastalık tablosunun olumsuz çevresel faktörlerin etkisi ile oluştuğunu kuvvetle düşündürmektedir (6).

Dünyanın en önemli D vitamini uzmanlarından Canell 2008’de Medical Hypotheses dergisinde yayınlanan makalesinde güneşe az maruz kalmanın ya da yetersiz D vitamini almanın DNA onarım mekanizmalarını ve buna bağlı olarak ağır metal ve diğer toksinleri uzaklaştıran detoksifikan ve antioksidan sistemleri bozduğunu belirterek bu durumun otizme yol açan çok önemli bir faktör olabileceğini ileri sürdü (7). Canell’ın teorisine göre otizmde görülen bozuklukların neredeyse tamamını D vitamini eksikliği ile açıklamak mümkündür.

D vitamini-beyin fonksiyonları

D vitamininin insan hayatında kemik metabolizması dışında çok önemli görevleri vardır. Maalesef statükocu tıp dünyası bu kemik dışı fonksiyonları yeteri kadar önemsememektedir. Öncelikle şunu belirtelim ki 23.000 kadar genimizin en az 2000‘in sağlıklı çalışması D vitamininin yeterli olmasına bağlıdır.

D vitamini anne karnına düştüğümüz ilk günden itibaren beyin hücrelerimizin büyüme ve gelişmesini etkilemekte ve davranışlarımızı düzenlemektedir. Bu nedenle doğum öncesi, doğum ve doğum sonrası yaşamımızda D vitamin yetersizliği beyin fonksiyonlarını bariz bir şekilde etkilemektedir (8,9). Ama maalesef D vitamini, otizm dahil bir çok nöropsikiatrik hastalıkta en çok ihmal edilen nörosteroiddir (10).

Birçok hayvan çalışması D vitamin yetersizliği olan annelerin yavrularında çeşitli beyin fonksiyon bozukluklarının olduğunu göstermiştir (11-14). Bu olumsuz etkiler bebeğin büyümesinin her aşamasında etkili olmakla birlikte en büyük hasarını hamileliğin erken dönemlerinde yapmaktadır (15, 16).

İnsanlarda D vitamini otizm ilişkisini gösteren araştırmalar

Bu konuda insanlarda, hayvanlarda olduğu gibi araştırmaların yapılması etik açıdan mümkün değildir. Ama son yıllarda

yoğunlaşan çok sayıda klinik araştırma D vitamini eksikliği-otizm teorisinin insanlar için de geçerli olduğunu kuvvetle düşündürmektedir.

İlk önce şunu söyleyelim ki şizofrenler gibi otistik çocukların da önemli bir bölümü D vitamininin en düşük olduğu ilkbahar aylarında doğmaktadır(17-19).

Britanya’da ve İsveç’teki esmer derili göçmen çocuklarda otizmin beyaz derili çocuklardan onlarca kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (20-22). Bildiğiniz gibi kara derilerinin deri pigmentleri kalın olduğundan güneşten daha az D vitamini sentezleyebilmektedirler. Bu çocukların annelerinin göç ettiği ülkeler çok güneşli olduğu gibi kentleşme fazla değildir. Yani bu insanların çok büyük bir bölümü yeteri kadar güneşe maruz kalabilmekte ve derilerinde yeteri kadar D vitamini sentezi yapabilmektedirler. Annelerdeki D vitamini yetersizliğinin annenin bağışıklık sistemini olumsuz etkilediği ve cenindeki beyin gelişimini bozduğu düşünülmektedir.

Eğer D vitamini otizmden koruyorsa o zaman raşitik (D vitamininin oluşturduğu kemik hastalığı) çocuklarda da otizm riskini de artmış olmalıdır. Ama maalesef raşitik çocuklarda otistik belirtileri inceleyen yeni bir çalışma yoktur. Fakat 1912 (23) ve 1938 (24) yıllarında yapılan iki araştırmada raşitik çocuklarda otistik çocuklardakine benzer motor ve mental bozukluklar olduğu ve bunların vitamin tedavisi ile iyileştiği gösterilmiştir. İlginç olan o zamanlar daha otizm klinik tablosunun henüz tarif edilmemiş olmasıdır.

Çeşitli araştırmalarda otistik çocukların birçoğunun kan D vitamini seviyeleri yaşıtlarından daha düşük bulunmuştur (25-28). Bu araştırıcılara göre D vitamini yetersizlikli baba adaylarının spermlerinde meydana gelebilecek mutasyonlar (gen tahribatlarının) fetüsün toksinleri uzaklaştırıcı mekanizmalarını bozabiliyor. Bu nedenle araştırıcılar sadece anne değil, baba adaylarına da döllenmeden önce yeterli D vitamini (günde 5000-beş bin- ünite) almalarını öneriyorlar.

Bu çalışmaların en enteresanı Mısırda yapılmıştır (29).  GA Mostafa  ve LY Al-Ayadhi  eşit miktarda güneşe maruz kalmış ve D vitamin takviyesi almamış otistik ve otistik olmayan çocukları karşılaştırmış ve normal çocukların ortalama D vitamin düzeyi 33ng/mL iken otistik çocuklarda bu düzey 14ng/mL bulmuşlardır. (Normal D vitamin düzeyleri 40-120ng/mL arasındadır). Demek ki otistik çocuklarda D vitaminini azaltan ya da tüketimini arttıran bazı çevresel farklılıklar var. Ya da D vitamin geninde yapısal olmasa da fonksiyonel bir bozukluk var.

Araştırıcıların saptadıkları ikinci önemli bulgu ise D vitamin eksikliği ne kadar fazla ise otizmin derecesinin de o kadar ağır olduğudur. Bu iki değişken arasındaki korelasyon katsayısı -0.84 gibi son derece yüksek bulunmuş.

Araştırıcıların saptadıkları üçüncü önemli bulgu ise D vitamin eksikliği ne kadar fazla ise anti-MAG otoantikorlarının da o kadar yüksek oluyor. Bildiğiniz gibi otizm otoimmün bir hastalık. Otistik çocuklar bağışıklık sistemleri şaşırdıkları için kendi sinir kılıflarını tahrip ediyorlar. İşte tahribatı yapan bu anti-MAG otoantikorlarıdır.

Türkiye’de doğum yapan kadınlardaki D vitamini düzeyleri

Türkiye’de yapılan çeşitli araştırmalar doğum yapan kadınlardaki D vitamin yetersizliğinin %67 ile %100 arasında değiştiği saptanmıştır (30-36). Yenidoğan bebeklerdeki kan D vitamini düzeyleri yaklaşık olarak annelerininkinin %80 kadarıdır (37). Bu durum otizmin korunmasında hamilelik öncesinden başlanarak kadınlarımızda D vitamin yetersizliğinin önlenmesinin ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

Dr. Ahmet Aydın ve Dr. Cem Kınacı bahsedilen araştırmalardan çok daha önceden beri bütün otistik hastalarında rutin olarak D vitamin seviyelerine bakmakta ve eksiklikleri tedavi etmektedirler.

D vitamini-Otizm-Cinsiyetler arasındaki tutulma farkı

Bildiğiniz gibi hiperaktif ve/veya otistik çocukların yaklaşık %80’i erkektir. Fan (38) ve Taylor’un (39) yaptığı iki ayrı araştırmada östrojenin D vitamininin nörohormonal büyümeyi uyarıcı etkilerini artırdığını göstermişlerdir. Eğer anneden cenine (fötüs) yeteri kadar D vitamin geçmişse östrojen azlığına rağmen erkek fetüslerde böyle bir sorun olmamaktadır. Türkiye’de kentlerde doğum yapan annelerde mevsimlere göre %67’si ile %100’ü arasında D vitamin yetersizliği olduğu düşünülürse konunun ne kadar önemli olduğu daha iyi anlaşılacaktır. Bu nedenle hamililik gerçekleşmeden en az 6 ay önce anne adaylarının kan D vitamin seviyelerini (40-120ng/mL) normalleştirmeleri şarttır.

Oksidanlar-D vitamin-Otizm

Otistik çocuklar toksinler nedeni ile çok miktarda serbest oksijen radikallerine maruz kalmışlardır. Bu nedenle antioksidan seviyeleri (özellikle glutatyon) çok düşüktür ve beyin ve diğer hücrelerimizin enerji santralleri olan mitokondriler hasara uğrar (40-42).

Maruz kalınan çok sayıda oksidan ve toksinler otistik çocukların beyninde ve diğer organlarında enflamasyonu (mikropsuz iltihap) artırmakta ve kan akımını yavaşlatmaktadır(43, 44). D vitamini ise beyindeki oksidatif hasarı azaltan en önemli faktörlerden biridir (45,46).

Keza D vitamini, omega-3 yağ asitleri gibi enflamasyonu da azaltan en önemli silahlarımızdan birisidir (47, 48).

Toksinler-D Vitamini-Otizm

Toksinler ve diğer oksidan maddeler otizm mekanizmasında güçlü risk faktörleridir. Bu bağlamda glütatyonun hem oksidanları hem de oksidasyona yol açan toksinlerin uzaklaştırılmasında ne kadar önemli bir rol oynadığını çok iyi bilinmektedir.

Dünyanın en önemli D vitamini uzmanlarından Canell otizmin toksinlerle olan ilişkisini de D vitamini eksikliğine bağlamaktadır (7).  Canell ABD’de hava ve su kirliliğinin 1950-1980 yılları arasında dorukta olduğunu 80’li yıllardan sonra azaldığını, buna karşılık otizmin de 80’li yıllardan sonra hızla artığından hareketle toksinlerin tek başına otizmden sorumlu olamayacağını söylemektedir. Canell ancak D vitamini eksikliğinde toksinlerin temizlenemeyerek otistik tablodan sorumlu olabileceğini ifade etmektedir. Canell son 30-40 yıldır aşırı kentleşme ve kanser korkusuyla güneşten kaçmanın son yıllarda gözlenen D vitamini yetersizliği salgını yaparak toksinlerin biriktiğini ileri sürmektedir. D vitamini toksinlerin insan genomunda yaptığı hasarları azaltmaktadır (6).

D vitamininin aktif şekli olan kalsitriol beyindeki glütatyon seviyelerini artırmaktadır (49,50). Glütatyon insan vücudunun en önemli antioksidanıdır ve ağır metallerin ve diğer toksinlerin temizlenmesine önemli katkılarda bulunmaktadır.

Enfeksiyon-D vitamini

Otizmin başta gelen nedenleri arasında enfeksiyonlar (Kızamık, HHV6, CMV, Streptococcus, Clostridia, Borrelia, Candida), önemli bir yer tutmaktadır. Genetik yatkınlıkları (tek-gen polimorfizmleri) nedeni ile gerek anne karnında gerekse de doğduktan sonra aşikar ya da gizli enfeksiyonlar ve toksinler ile yeterince baş edemeyen çocuklarda bir dizi birbirine bağlı mekanizmaların etkisi ile otizm tablosu oluşmaktadır.

Son yıllarda D vitamininin ya da onun sentezini sağlayan güneş ışığının enfeksiyon hastalıklarından koruduğu ve hatta tedavi ettiğine dair yayınlarda bir patlama olmuştur. Ama maalesef enfeksiyon ile uğraşan birçok uzman bu çalışmalardan habersizdir ya da duysa bile nedense önemsememektedir!!!

D vitamini bağışıklık sistemini uyararak enfeksiyonlara karşı koruyuculuk sağladığı gibi tedavilerinde de önemli görevler üstlenmektedir. Örneğin D vitamini azaldıkça tüberküloz riski 10 kat artmaktadır (51).

Birçok D vitamini uzmana göre solunum yolu enfeksiyonlarının kışın daha fazla görünmesi bu mevsimde D vitamini düzeylerinin en düşük düzeyde olmasıdır (52).

Kapalı yerlerde çalışan insanlarda ise hem yaz hem de kış D vitamini düzeyleri düşük olduğundan, bu mevsimsel fark olmamakta, bu kişiler hem yazın hem de kışın enfeksiyon geçirmektedirler. Otistik çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonları ve özellikle de orta kulak iltihabı oldukça sık görülmektedir. Bu nedenle çok sık antibiyotik kullanılmakta bu durum zaten bozuk olan bağırsak florasını daha da bozmaktadır.

Birçok çalışmada kandaki D vitamini düşüklüğü olanlarda çok daha fazla solunum yolu enfeksiyonu olduğu gösterilmiştir (53-59).

Bağırsak florası- D vitamini

Bilindiği gibi otistik çocukların yaklaşık dörtte üçünde bağırsak florası bozuktur. D vitamini eksikliğinin bağırsak florası bozukluğunun oluşumunda önemli bir rolü olduğuna dair güçlü deliller mevcuttur (60). D vitamini bağırsaktaki T düzenleyici hücreler ve dentritik hücreler üzerinden etkisini göstermekte immün fonksiyonları modifiye etmektedir. D vitamini eksikliği bağırsaktaki patojen mikropların bağırsak iltihabının ve bağırsak geçirgenliğinin artmasına neden olmaktadır (61).

Sonuç

Otizmin korunmasında D vitamininin çok önemli olduğu anlaşılmaktadır. Bu nedenle hem baba, özellikle de anne adaylarının hamile kalınmadan en az 6 ay önce kan D vitamini düzeylerini 40-120ng/mL arasında bir düzeye getirmeleri gerekir. Bu düzeye eriştikten sonra mevcut düzeyi sürdürebilmek için her gün 5.000 ünite D vitamini almaları gerekir.

OTİZMDEN KORUNMANIN YOLLARI

Doğum öncesi tedbirler

Hamile kalınmadan en az 6 ay önceden itibaren anne adaylarının aşağıdaki tedbirleri alması gerekir (Bu tedbirler birçok doğumsal anormalliği, prematüriteyi, düşük doğum tartısını ve birçok hastalığı da önleyecektir).

• Varsa dişlerindeki cıva içeren amalgam dolgu maddesinin çıkartılmalıdır.
• Cıva ve diğer ağır metalleri içeren balık ve deniz ürünlerinin yenmemesi (hamsi ve sardalye gibi küçük balıklar daha az ağır metal içerir).
• Gebelik sırasında timerosal (cıva) içeren aşıların (grip, menenjit, tetanoz) aşılarının yaptırılmaması. İhtiyaç halinde menenjit (Hib) ve tetanoz aşılarının timerosalsiz olanlarının yaptırılması (Grip aşılarının bazıları timerosal içerir. Ayrıca hamilelere grip aşılarının yaptırılması gerekmez. Çünkü grip sağlıklı beslenen bir gebeyi genellikle fazla etkilemez. Kaldı ki grip aşılarının koruyuculukları da oldukça kuşkuludur).
• Taş devri diyetinin yapılması (www.beslenmebulteni.com)
• Unlu ve şekerli gıdalardan kaçınılmalıdır.
• Bol taze sebze ve az şekerli meyve yenilmelidir.
• Hiçbir şekilde tatlandırıcı ve tatlandırıcı içeren ‘light’ hafif yiyecek ve içecek tüketilmemesi gerekir.
• Katkı maddesi ilave edilmiş, paketlenmiş gıdaları yenmemesi gerekir.
• Yeterli balık yağı (omega-3) alınması gerekir.
• Ayçiçeği, mısır, soya, pamuk ve margarin gibi omega-6 ve trans yağ asitlerinden zengin yağları  diyetinizden çıkartın. Bunların yerine zeytinyağı ve doğal hayvani yağların (tereyağı, iç yağı ve kuyruk yağı) yenilmesi.
• Kefir, yoğurt, turşu, sirke, nar ekşisi ve boza gibi probiyotiklerden (faydalı mikroplar) zengin gıdalarla beslenilmesi.
• Ekşimeyen yoğurtların, kaymak bağlamayan sütlerin tüketilmemesi.
• Pastörize ve homojenize sütlerden mümkün olduğunca kaçınılması. UHT teknolojisi uygulanılmış olan kutu sütlerinin tüketilmemesi.
• Özgür dolaşan hayvanların etininin ve yumurtalarının yenilmesi
• Çevresel toksinlerden uzak durulması.

Doğum sonrası bebekte alınacak ek tedbirler

• Zaten zorunlu olan fenilketonüri taramasının  yapılıp yapılmadığının kontrol edilmesi (fenilketonüri de otizme yol açan bir hastalıktır, yenidoğan bebeklerin topuğundan bir damla kan alarak yapılır).
• İlk altı ayı tek başına olmak üzere anne sütünün bir yıl ya da daha iyisi iki yıl boyunca alınması
• Çocuklarda yutmayacaklarından emin oluncaya kadar florlu diş macunu ve ayrıca flor tableti verilmemesi (sodyum florür toksiktir). Diş çürüklerinin en önemli nedeninin unlu ve şekerli gıdalar olduğu unutulmamalıdır.
• Sağlık Bakanlığının belirttiği zorunlu aşılar dışındaki aşıların yaptırılmaması.
• Yeteri kadar kadar balık yağı (omega-3)tüketilmesi.
• Ek gıdaların doğal olmasına dikkat edilmesi ve un ve şeker içeren gıdaların mümkün olduğunca verilmemesi
• Bebeğin güneşlendirilmesi ya da D vitamini takviyesi verilmesi (günde kilo başına100 ünite verilmesi güvenlidir).

KAYNAKLAR

1. Lauritsen MB, Pedersen CB, Mortensen PB. The incidence and prevalence of pervasive developmental disorders: a Danish population-based study. Psychol Med. 2004;34(7):1339-46.
2. Shattuck PT. The contribution of diagnostic substitution to the growing administrative prevalence of autism in US special education. Pediatrics. 2006;117(4):1028-37.
3. Mark R Blaxill. What’s Going On? The Question of Time Trends in Autism. Public Health Rep. 2004; 119(6): 536–551.
4. Baird G, Simonoff E, Pickles A et al. Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames: the special needs and autism project (SNAP), Lancet 2006;368 (9531):210–215.
5. Kim YS, Leventhal BL, Koh YJ, Fombonne E, Laska E, Lim EC, Cheon KA, Kim SJ, Kim YK, Lee H, Song DH, Grinker RR. Prevalence of autism spectrum disorders in a total population sample. Am J Psychiatry. 2011;168(9):904-12.
6. Kinney DK, Barch DH, Chayka B, Napoleon S, Munir KM. Environmental risk factors for autism: Do they help cause de novo genetic mutations that contribute to the disorder? Med Hypotheses. 2010;74(1):102-6.
7. Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses.2008; 70: 750–9.
8. Kalueff AV, Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007 Jan;10(1):12-9.
9. Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, McGrath J, Feron F: Vitamin D3 and brain development. Neuroscience. 2003;118(3):641-53
10. McGrath J, Feron F, Eyles D, Mackay-Sim A. Vitamin D: the neglected neurosteroid? Trends Neurosci. 2001 Oct;24(10):570-2.
11. Feron F, Burne TH, Brown J, et al. Developmental Vitamin D3 deficiency alters the adult rat brain. Brain Res Bull. 2005 Mar 15;65(2):141-8.
12. Ko P, Burkert R, McGrath J, Eyles D. Maternal vitamin D3 deprivation and the regulation of apoptosis and cell cycle during rat brain development. Brain Res Dev Brain Res. 2004 Oct 15;153(1):61-8.
13. Burne TH, Becker A, Brown J, et al. Transient prenatal Vitamin D deficiency is associated with hyperlocomotion in adult rats. Behav Brain Res. 2004 Oct 5;154(2):549-55.
14. Kesby JP, Burne TH, McGrath JJ, Eyles DW. Developmental vitamin D deficiency alters MK 801-induced hyperlocomotion in the adult rat: An animal model of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2006;60(6):591-6.
15. Burne TH, Feron F, Brown J, et al. Combined prenatal and chronic postnatal vitamin D deficiency in rats impairs prepulse inhibition of acoustic startle. Physiol Behav. 2004;81(4):651-5.
16. O’Loan J, Eyles DW, Kesby J, et al. Vitamin D deficiency during various stages of pregnancy in the rat; its impact on development and behaviour in adult offspring. Psychoneuroendocrinology. 2007;32(3):227-34.
17. Gillberg C. Do children with autism have March birthdays? Acta Psychiatr Scand. 1990;82:152–156.
18. Mouridsen SE, Nielsen S, Rich B, Isager T. Season of birth in infantile autism and other types of childhood psychoses. Child Psychiatry Hum Dev. 1994;25:31–43.
19. Stevens MC, Fein DH, Waterhouse LH. Season of birth effects in autism. J Clin Exp Neuropsychol. 2000;22:399–407.
20. Goodman R, Richards H. Child and adolescent psychiatric presentations of second-generation Afro-Caribbeans in Britain. Br J Psychiatry. 1995;167(3):362-9.
21. Gillberg C, Schaumann H, Gillberg IC. Autism in immigrants: children born in Sweden to mothers born in Uganda. J Intellect Disabil Res. 1995;39 ( Pt 2)141-4.
22. Jacobs ET, Alberts DS, Foote JA, et al. Vitamin D insufficiency in southern Arizona. Am J Clin Nutr. 2008;87(3):608-13.
23. Hallerhan MM. The effect of rickets on the mental development of young children. Arch Psychol. 1938; 229: 1–67.
24. Gilmour A. The mental condition in rickets. School Hygiene 1912; 9: 6–16.
25. Grant WB, Soles CM. Epidemiologic evidence supporting the role of maternal vitamin D deficiency as a risk factor for the development of infantile autism. Dermatoendocrinol. 2009;1(4):223-8.
26. Meguid NA, Hashish AF, Anwar M, Sidhom G. Reduced serum levels of 25-hydroxy and 1,25-dihydroxy vitamin D in Egyptian children with autism. J Altern Complement Med. 2010;16(6):641-5.
27. Kočovská E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C. Vitamin D and autism: Clinical review. Res Dev Disabil. 2012;33(5):1541-1550.
28. Mostafa GA, Al-Ayadhi LY. Reduced serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D in children with autism: relation to autoimmunity. J Neuroinflammation. 2012;9:201.
29. Ozsoylu Ş, Hasanoglu A. 25-Hydroxycholecalciferol serum levels in breastfed infant. Arc Dis Child. 1981;56:318
30. Aydın A, Ilıkkan B, Haktan M, Kavunoğlu G. Doğum sırasında annelerdeki D vitamini düzeyi ve bu düzeylerin mevsimlerle ilişkisi. XXVII. Türk Pediatri Kongresi Kitabı, Ünal Ofset 1988: 53.
31. Alagöl F, Shihadeh Y, Boztepe H, Tanakol R, Yarman S, Azizlerli H, Sandalcı O. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish Women. J Endocrinol Invest 2000;23:173-7
32. Andıran N, Yordam N, Özon A. The risk factors for Vitamin D Deficiency in Breast-fed Newborns and their mothers. Nutrition 2002;18:47-50
33. Pehlivan İ, Hatun Ş, Aydoğan M Babaoğlu K, Türker G, Gökalp AS. Maternal serum vitamin D levels in the third trimester of pregnancy. Turk J Med Sci 2002;32:237-241.
34. Guzel R, Kozanoglu E, Guler-Uysal F, Soyupak S, Sarpel T. Vitamin D status and bone mineral density of veiled and unveiled Turkish women. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10(8):765-70
35. Erol M, İşman FK, Kucur M, Hacıbekiroğlu M. Annede D vitamini eksikliğinin değerlendirilmesi. Turk Ped Arş. 2007; 42: 29-32
36. Sarıkaya S, Çam H, Aydın A, Haktan M. Annede ve erken yenidoğan dönemindeki bebeklerde kan Ca, P, Mg, PTH ve vitamin D düzeyleri. İst Çocuk Kliniği Dergisi(Pediatri Arşivi). 1992: 3-4:92-7
37. Fan X, Warner M, Gustafsson JA. Estrogen receptor beta expression in the embryonic brain regulates development of calretinin-immunoreactive GABAergic interneurons. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Dec 19;103(51):19338-43.
38. Taylor H, Quintero EM, Iacopino AM, Lephart ED. Phytoestrogens alter hypothalamic calbindin-D28k levels during prenatal development. Brain Res Dev Brain Res. 1999 May 14;114(2):277-81.
39. Pastural E, Ritchie S, Lu Y, Jin W, Kavianpour A, Khine Su-Myat K et al. Novel plasma phospholipid biomarkers of autism: mitochondrial dysfunction as a putative causative mechanism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009;81(4):253-64.
40.  Chauhan A, Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology. 2006 Aug;13(3):171-81.
41. James SJ, Melnyk S, Fuchs G, Reid T, Jernigan S, Pavliv O et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2009;89(1):425-30.
42. Ashwood P, Wills S, Van de WJ. The immune response in autism: a new frontier for autism research. J Leukoc Biol. 2006 Jul;80(1):1-15.
43. James SJ, Cutler P, Melnyk S, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6):1611-7.
44. Chen KB, Lin AM, Chiu TH. Systemic vitamin D3 attenuated oxidative injuries in the locus coeruleus of rat brain. Ann NY Acad Sci. 2003 May;993:313-24.
45. Lin AM, Chen KB, Chao PL. Antioxidative effect of vitamin D3 on zinc-induced oxidative stress in CNS. Ann NY Acad Sci. 2005;1053:319-29.
46. Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med (Maywood). 2004;229(11):1136-42.
47. Moore ME, Piazza A, McCartney Y, Lynch MA. Evidence that vitamin D3 reverses age-related inflammatory changes in the rat hippocampus. Biochem Soc Trans. 2005 Aug;33(Pt 4):573-7.
48. Garcion E, Wion-Barbot N, Montero-Menei CN, Berger F, Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(3):100-5.
49. Quig D. Cysteine metabolism and metal toxicity. Altern Med Rev. 1998;3(4):262-70.
50. Wilkinson RJ, Llewelyn M, Toossi Z et al. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study. Lancet 2000; 355: 618 – 621
51. Cannell JJ, Zasloff M, Garland CF, Scragg R, Giovannucci E. On the epidemiology of influenza Virol J. 2008;5:29
52. Wayse V, Yousafzai A, Mogale K, Filteau S. Association of subclinical vitamin D deficiency with severe acute lower respiratory infection in Indian children under 5 y. Eur J Clin Nutr. 2004;58(4):563–7.
53. Termorshuizen F, Wijga A, Gerritsen J, Neijens HJ, van Loveren H. Exposure to solar ultraviolet radiation and respiratory tract symptoms in 1-year-old children. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2004;20(5):270–1.
54. Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P, Auvinen A, Haataja R, Pihlajamäki H, Ylikomi T. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr. 2007;86(3):714–7.
55. Karatekin G, Kaya A, Salihoğlu O, Balci H, Nuhoğlu A. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers. Eur J Clin Nutr. 2009;63(4):473–7.
56. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2009;169(4):384–90.
57. Yamshchikov AV, Desai NS, Blumberg HM, Ziegler TR, Tangpricha V. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases: a systematic review of randomized controlled trials. Endocr Pract. 2009;15(5):438-49.
58. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in school children   Am J Clin Nutr (March 10, 2010). doi:10.3945/ajcn.2009.29094
59. Mai V, McCrary QM, Sinha R, Glei M. Associations between dietary habits and body mass index with gut microbiota composition and fecal water genotoxicity: an observational study in African American and Caucasian American volunteers. Nutr J. 2009;8:49. doi: 10.1186/1475-2891-8-49.
60. Ly NP, Litonjua A, Gold DR, Celedón JC. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity?. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(5):1087-94
61. Fernell E, Barnevik-Olsson M, Bågenholm G, Gillberg C, Gustafsson S, Sääf M. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D in mothers of Swedish and of Somali origin who have children with and without autism. Acta Paediatr. 2010 May;99(5):645-7.